永貞元年，杜佑接任浙西觀察使和鹽鐵轉運使，隻留任鎮海節度使一職，李锜雖心中不滿，但尚在能接受範圍之内。

順宗在位時間不長，當年八月順宗頒诏退位，太子李純繼位為憲宗。李純讨厭李锜，早有他的累累罪證，以及勾連其它節度使挾制朝廷的滅九族罪證，隻差一個借口對李绮實施抓俘。但是朝廷卻一直在對蜀用兵。朝廷不能兩方用兵，憲宗隻能隐忍李锜種種抖這釁朝廷行為。

憲宗元和二年十二月，刑部郎中杜兼調任蘇州刺史臨行前他上書憲宗皇帝說:“李锜有謀逆之心，他一定會找借口向朝廷上奏滅我全家，懇請陛下體恤下官，多多留心江南政局啊！”憲宗同意杜兼對李锜的看法，便把他留在朝中擔任吏部郎中，不再去蘇州赴任。

憲宗平定夏州楊惠琳、蜀中劉辟被平定後，震懾了其它蕃鎮。他們中的許多人請求進京面聖，向朝廷上表歸屬大唐中央集權，并遵守憲宗旨令。

時任鎮江節度使的李锜也感到不安，請求入享朝見新帝，憲宗答應了他的請求，便派使臣到京口去撫慰他和他的部下。

李锜雖委任通判官王澹暫且擔任留後，實際上并沒有打算離開江南。他稱病賴在京口多日，王澹與使臣數次勸告李锜北上長安，李锜心中不快，就上書說自己患病，希望年底再去長安觐見皇帝。

憲宗十分惱怒對宰相說:“朕十分憎惡言而無信的奸詐貳臣！”

武元衡說:“陛下剛執掌朝廷大權，李锜要求朝見就朝見，不要求朝見就不朝見，對朝廷呼來揮去的，這樣朝廷還有何威嚴号令天下？”

憲宗以為中書省有理，便頒發诏書征召李锜進京叙職。李锜計謀已窮，就決心起兵反叛。

李锜設計王澹在冬日撫慰士卒時對他發難，那時正值王澹放發士卒冬裝。李锜披甲端坐在軍帳裡，便下令讓王澹和使臣進帳觐見他。這時李锜的幾百親兵在營地裡喧噪說:“王澹是什麼貨色，敢奪取李大人的權力！”于是将士們将王澹從李锜軍帳中拖了出來，割王澹的肉吃。

大将趙绮出來勸慰阻止李锜的親兵們，叛軍又割他的肉吃。失控的蕃落們随即又開始痛罵憲宗的使臣，便想殺他吃掉。李锜見驚吓惶恐的使臣是個貪生怕死之輩，趕忙假裝驚訝地制止了親兵，将使臣救了下來。

李锜殘殺王澹之後就上奏謊稱軍中有亂，随後王澹與一名大将被殺害，他要留守江南不能進京述職。然後調兵遣将快速地兵分五路，勢如破竹地奪下江南五州，并派五名親信任命他們為蘇州、常州、湖州、杭州、睦州，他們各自握有數千兵馬，威脅五州刺史。李锜下令五下鎮将分别殺掉各自領地刺史，以鞏固他的小江南政權。

憲宗得到細作諜報江南狀況，十分震怒，下旨将李锜的一切官爵革去，并把他從李唐皇族宗室中除名。随即命令準南節度使王锷統領各道兵馬，擔任征讨處置使；并把宣武、義甯、武昌三鎮兵與征召起來，連同淮南、宣歙兵馬一起由宣州進軍，江西兵馬由信州進軍，浙東兵馬由杭州進軍，分兵圍擊李锜。

李锜反叛後，派兵馬使張子良、李奉仙、田少卿三将率兵三千進襲宣州。三人明白李锜終究不會成功，不想替他賣命。牙将裴行立是李锜外甥，與三将立場一緻。四人密謀倒戈朝廷，并決定讓裴行立在李锜内軍接應。

三将在李锜所在的石頭城外紮營。他們拔營前一天，三将召集趕将士們說:“李仆射謀反叛逆，官兵已經從各地彙集起來，常州的李深，湖州的趙惟忠戰敗而死，李锜的局勢已經管迫。現在，李锜打算讓我們這些人長途攻取宣州，大家何必冒着滅門的危險為他賣命呢？我們何不脫離李锜，效力朝廷，将禍?轉變為福緣呢！”

衆将士皆高興地答應了，三位将領立即率軍直奔鎮海軍城。裴行立點着火，擂鼓呐喊：“李樸射謀反叛逆，官軍已經從各地彙集而來，常州的李深，湖州的趙惟忠已經戰敗而死，李锜的處境已經十分窘迫。現在李锜打算讓我們這些人長途攻占宣州，大家何必冒着滅門之災為他賣命呢？”

衆将士畏死不敢再盲從李锜叛亂，都高興地答應三位将領歸順朝廷，并且跟随三位将領回軍直奔鎮海軍城。

裴行立點着火，擂鼓呐喊，鎮海軍在軍城中響應，并領兵直奔李锜軍帳牙門。李锜聽到張子良背叛，裴行立接應朝廷官兵的消息之後，氣得捶胸頓足說：“哎！豎子誤我！”

李锜丢棄美妾嬌娃，從榻上跳下，匆忙間衣不蔽體，光着腳奔逃，他躲藏到一處樓台地窘中。

李锜的親信将領李均率領能挽強弓的親兵三百人在奔山亭，想要阻止官兵調遣親軍護主，卻不料被裴行立設伏截殺。

李锜的随從被朝廷細作所誘惑，捉住李锜用帳幕裹住他赤裸裸的身體，把他用繩子捆住吊到城下，并戴上枷鎖押往長安向朝廷請賞。